Ab 1919 unternahm er als Pianist Konzertreisen, 1923 nahm er Werke von Chopin auf Klavier-Rollen auf; doch wechselte er das Metier und gründete 1925 ein Tanzorchester.
Aufgrund der beachtlichen Erfolge von Paul Whiteman bei seinen Auftritten in Berlin bildeten sich auch in Deutschland Jazzsymphonie-Orchester mit bis zu 20 Musikern. Mitja Nikisch wurde in dieser Entwicklung führend und hatte den Ruf eines „deutschen Whiteman“. Schon 1927 machte er bei Parlophon Aufnahmen mit einem „symphonisch besetzten Jazz-Orchester“. Sein Mitja Nikisch Tanz-Orchester war Ende der 1920er-Jahre ein außerordentlich gut besetztes, mit hochkarätigen internationalen Solisten gespicktes Ensemble: George Hirst, Danny Polo, David Bee, Eddie Rosner, die Brüder Waldi und Adalbert Luczkowski sowie Christian Wagner zählten zu den Solisten der Band, über die der in Berlin vielbeschäftigte Gitarrist Otto Sachsenhauser urteilte: „Die beste Band, der ich jemals angehörte!“ 1929 kam es zu gemeinsamen Auftritten mit den Syncopators von Stefan Weintraub. 1930 und 1931 spielte er mit seinem Tanz-Orchester im Berliner Casanova-International Casino. Aufgrund der NS-Diktatur musste er die Band aufgeben.
Er spielte 1934 Mozarts Klavierkonzert (KV 466) mit den Berliner Philharmonikern unter Rudolf Schulz-Dornburg ein und widmete sich verstärkt der Komposition. Sein Klavierkonzert gilt als das kompositorische Hauptwerk; er vollendete es kurz vor seinem Tod und widmete es seiner zweiten Frau Barbara. 1941 kam es zur Uraufführung unter Charles Münch in Paris. Solist war Nikischs Jugendfreund Kostia Konstantinoff (* 1903; † 1947); die deutsche Erstaufführung fand erst 1988 in München statt..