Unterstützt von König Friedrich Wilhelm III. trat Witte eine Studienreise nach Italien an, von der er 1821 zurückkehrte. Danach begann er als Jurist eine akademische Karriere an den Universitäten Breslau, zunächst noch als Privatdozent, 1823 als außerordentlicher Professor und ab 1829 als Ordinarius. 1833 wurde er als Professor für Römisches Recht an die Universität Halle versetzt. Der Vater Wittes beschrieb die Erziehungsmethode seines Sohnes zu einem Wunderkind in dem Buch Karl Witte oder Erziehungs- und Bildungsgeschichte desselben (2 Bände, 1819), doch erntete diese Darstellung in Deutschland vor allem Kritik und geriet bald in Vergessenheit. Seit 1834 gehörte Witte der Hallenser Freimaurerloge Zu den drei Degen an.
In Breslau befreundete er sich eng mit den Journalisten und Schriftstellern Karl Schall und Carl von Holtei sowie den Dante-Spezialisten Karl Ludwig Kannegießer und Prinz Johann von Sachsen (später König Johann von Sachsen; Pseudonym: „Philalethes“). Ein besonderes Profil entwickelte Witte aber nicht als Jurist, sondern mit seinem Engagement für philologisch hochrangige Ausgaben der Divina Commedia (deutsch: Die Göttliche Komödie) von Dante Alighieri, er begründete 1865 auch die Deutsche Dante-Gesellschaft. Schon 1850 war er in die Florentiner Accademia della Crusca aufgenommen worden..