Zwischen 1707 und 1729 war er für sechs Amtszeiten Rektor der Universität Leipzig.
Von seinem Vater Otto Mencke übernahm er nach dessen Tod 1707 die Herausgeberschaft der Zeitschrift Acta Eruditorum, ab 1715 gab er zudem die Neuen Zeitungen von gelehrten Sachen heraus. Unter dem Pseudonym Philander von der Linde schrieb er Gedichte. Er war Schirmherr der 1697 gegründeten Görlitzer Poetengesellschaft, ab 1717 Vorsteher der „Teutschübenden poetischen Gesellschaft“ zu Leipzig, aus der unter Johann Christoph Gottsched 1727 die Deutsche Gesellschaft hervorging. Außerdem machte er sich durch Herausgabe der "Scriptores rerum Germanicarum praecipue Saxonicarum" (Leipzig 1728–30, 3 Bde.) bekannt.
Mencke wurde 1708 zum kurfürstlich-sächsischen Historiographen (als Nachfolger Wilhelm Ernst Tentzels) und im Jahr darauf zum königlich-polnischen Rat ernannt. Ab 1723 trug er den Titel Hofrat. Er war Vertreter der Universität Leipzig bei der Versammlung der Sächsischen Landstände (Landtag). 1726 wurde er als auswärtiges Mitglied in die Königlich Preußische Sozietät der Wissenschaften aufgenommen.
Er führte das Wort Scharlatan in die deutsche Sprache ein..