Er setzte sich für die internationale Abrüstung ein. In seiner Regierungszeit wurden die französischen Truppen aus dem Rheinland und dem Ruhrgebiet abgezogen und die Sowjetunion diplomatisch anerkannt. Herriot unterstützte die Ziele der von Coudenhove-Kalergi gegründeten Paneuropa-Union. Dagegen scheiterte sein Bestreben, im Elsass und in Lothringen den Einfluss der Kirche zurückzudrängen sowie die diplomatischen Beziehungen zum Vatikan abzubrechen, am innenpolitischen Widerstand. Aufgrund der Wirtschafts- und Finanzkrise, die Herriot nicht in den Griff bekam, musste er nach nur zehnmonatiger Regierungszeit im April 1925 zurücktreten.
Er wurde nunmehr Vorsitzender der Abgeordnetenkammer. Von diesem Amt trat er 1926 aus Protest zurück, als die Regierung von der Abgeordnetenkammer Sonderbefugnisse zur Lösung der Finanzkrise verlangte. Nach dem Sturz der Regierung Briand wurde er erneut Regierungschef, blieb dies jedoch nur zwei Tage, ehe er Kulturminister in der konservativen Regierung Poincaré wurde, welcher der rechts von der Mitte stehenden Alliance démocratique angehörte.
Nach den Wahlen 1932 wurde Herriot zum dritten Mal Regierungschef. Er vertrat Frankreich auf der Konferenz von Lausanne, auf der die deutschen Reparationsverpflichtungen gegen eine geringe Abschlusszahlung, die nie geleistet wurde, gestrichen wurde. Als Herriot anschließend für die Zahlung einer weiteren Rate zur Begleichung der französischen Kriegsschulden an die USA eintrat, die bislang immer mit den deutschen Reparationen beglichen worden waren, scheiterte seine Regierung im Dezember 1932 in der Abgeordnetenkammer. Wenig später folgte er einer Einladung Stalins in die Ukraine. Herriot ließ sich von der sowjetischen Propaganda missbrauchen, als er den wirtschaftlichen Fortschritt in der Sowjetunion trotz der dort grassierenden Hungersnot lobte. Beeindruckt von den Unruhen vom 6. Februar 1934 in Frankreich, unterstützte er trotz einiger Skepsis den Zusammenschluss der linken Parteien zur Volksfront und trat als Staatsminister in das Kabinett Doumergue ein. Er blieb in den nachfolgenden Kabinetten Flandin und Laval Staatsminister und versuchte, dort einen vermittelnden Einfluss auszuüben. 1935 übernahm er wieder den Vorsitz der Abgeordnetenkammer.
Nach der Niederlage vom Juni 1940 enthielt sich Herriot der Stimme, als am 10. Juli 1940 in der Abgeordnetenkammer eine Verfassungsänderung und die weitgehende Bevollmächtigung von Marschall Pétain zur Entscheidung standen. Herriot war ein Gegner des mit Nazideutschland sympathisierenden Generals.
Aus Protest gegen die Verleihung von Ehrenmedaillen an Mitglieder der mit den Deutschen kollaborierenden französischen Freiwilligenlegion (Légion des volontaires français) gab er 1942 seine eigene Medaille zurück. Das Vichy-Regime stellte ihn unter Hausarrest. Nach der Landung der Alliierten in der Normandie im Juni 1944 wurde Herriot von den Deutschen bis zum Kriegsende im Département Meurthe-et-Moselle in Maréville interniert. Im August 1944 weigerte er sich, an den Plänen von Pierre Laval und des deutschen Botschafters Otto Abetz für eine Restauration der Dritten Republik mitzuarbeiten, die als Gegengewicht zur provisorischen Regierung von General de Gaulle gedacht war..